Cryo-EM revela que lenacapavir aplana la red de cápside del VIH-1, impide cerrar bien el núcleo cónico y reduce retrotranscripción, integración e infectividad.
El fármaco actúa como si obligara a la cápside a construirse demasiado plana. Sin la curvatura correcta, el virus fabrica un núcleo defectuoso. Lenacapavir aplana la red de la cápside del VIH durante la maduración e impide formar correctamente el núcleo cónico. El estudio explica estructuralmente una parte clave de su acción antiviral. Cryo-EM revela que lenacapavir aplana la red de cápside del VIH-1, impide cerrar bien el núcleo cónico y reduce retrotranscripción, integración e infectividad. En la práctica: Cryo-EM muestra que lenacapavir aplana la geometría de la red de cápside del VIH-1 durante la maduración.
Lenacapavir no solo bloquea funciones de la cápside después de que el VIH entra en una célula: también deforma la propia arquitectura de los nuevos viriones mientras maduran.
Las estructuras cryo-EM muestran que el fármaco altera las interacciones entre hexámeros de la proteína de cápside.
Ese cambio favorece una red más plana de lo normal.
El VIH necesita introducir curvatura suficiente para cerrar su característico núcleo cónico.
Cuando esa geometría falla, la cápside queda menos estable y pierde parte de su contenido funcional.
Los autores observaron pérdida de transcriptasa inversa mientras integrasa y ARN viral permanecían asociados.
Los viriones resultantes presentaron poca retrotranscripción, integración deficiente y una infectividad mucho menor.
El resultado ofrece una explicación estructural de por qué el fármaco puede golpear varias fases del ciclo viral a la vez.
Cryo-EM muestra que lenacapavir aplana la geometría de la red de cápside del VIH-1 durante la maduración.
La deformación impide formar correctamente el núcleo cónico funcional y compromete la integridad de la cápside.
Los núcleos tratados pierden transcriptasa inversa, muestran menor retrotranscripción e integración y reducen fuertemente su infectividad.
Lenacapavir es un inhibidor de la cápside de acción prolongada.
Su acción después de la entrada del virus estaba mejor caracterizada que su efecto durante el ensamblaje y maduración de nuevos viriones.
Fuentes: Nature Communications — lenacapavir y cápside VIH-1
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