El dominio D5 de CNF1 imita laminina-511, reconoce BCAM con alta afinidad y permite construir un T-cell engager que frena tumores BCAM+ en ratonas.
No se usa la toxina completa como tratamiento: se aprovecha la parte que reconoce BCAM para construir una molécula que acerca células T al tumor. Una parte de la toxina CNF1 de E. coli imita laminina y se une fuertemente a BCAM. Esa interacción se ha reutilizado para dirigir células T contra tumores BCAM+ en modelos preclínicos. El dominio D5 de CNF1 imita laminina-511, reconoce BCAM con alta afinidad y permite construir un T-cell engager que frena tumores BCAM+ en ratonas. En la práctica: La toxina bacteriana CNF1 imita la forma en que laminina-511 reconoce el receptor BCAM y se une a él con mayor afinidad.
Una toxina bacteriana puede enseñar cómo diseñar una nueva forma de enganchar linfocitos T a células tumorales.
Las estructuras cryo-EM muestran que CNF1 se une al dominio V2 de BCAM imitando la interacción de laminina-511.
Además, CNF1 se une con más afinidad que la propia laminina y puede desplazarla de la superficie celular.
Los investigadores aislaron el dominio D5 responsable de esa interacción.
Con él construyeron un T-cell engager dirigido contra células que sobreexpresan BCAM.
El dispositivo molecular redirigió linfocitos T contra células tumorales in vitro.
En un modelo de cáncer de ovario metastásico en ratonas también frenó la progresión del tumor.
El salto hacia clínica requerirá comprobar toxicidad, inmunogenicidad y cuánto BCAM expresan tejidos sanos relevantes.
La toxina bacteriana CNF1 imita la forma en que laminina-511 reconoce el receptor BCAM y se une a él con mayor afinidad.
Los investigadores reutilizaron el dominio de unión D5 de CNF1 para construir un T-cell engager dirigido a células tumorales con BCAM elevado.
El enganchador activó destrucción de células tumorales in vitro y frenó progresión tumoral en un modelo murino de cáncer de ovario metastásico.
CNF1 es una toxina de E. coli que entra en células secuestrando el receptor BCAM.
BCAM también es un receptor fisiológico de laminina-511.
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